盘状红斑狼疮病因尚未明确，多认为是一种自身免疫性疾病。大量研究结果显示，其发病可能与遗传、感染及多种刺激因素有关。
1．遗传因素 发现部分患者有家族史，且通过对人类白细胞抗原(HLA)的研究获得初步证实。盘状红斑狼疮的发病常依赖多个易感基因的共同参与及环境因素的影响。
2．感染因素 在真皮血管内皮细胞、血管周围成纤维细胞中，发现直径为20nm、类似于副黏病毒状结构，但其意义尚不清楚。给予氯喹治疗后，这些结构出现的频率减少。此外，有的患者在盘状红斑狼疮发病前曾有结核菌、链球菌等感染或其体内存在某种感染病灶。
3．物理因素 紫外线能诱发盘状红斑狼疮病损或使原有病损加剧。据报道，约5％盘状红斑狼疮经日光暴晒后可演变成系统性红斑狼疮。紫外线主要通过直接损伤角质形成细胞，导致“隐蔽抗原”释放或者诱导“新抗原”表达等机制诱发盘状红斑狼疮。此外，创伤(包括较大的外科手术)等亦可诱发盘状红斑狼疮。
4．其他因素 某些药物(如氯丙嗪、肼苯达嗪、异烟肼、青霉胺等)、某些食物成分(如苜蓿芽)、寒冷刺激、精神紧张等因素均可诱发盘状红斑狼疮。